Mycosis fungoides – porównanie skuteczności terapii miejscowych

Czym jest MF i jak podejść do leczenia?

Mycosis fungoides (MF) stanowi najczęstszy typ pierwotnych chłoniaków T-komórkowych skóry (CTCL). Dermatologiczne manifestacje MF obejmują plamy i tarczki we wczesnych stadiach choroby oraz guzy i erytrodermię w stadiach zaawansowanych. Wczesne zmiany charakteryzują się rumieniowymi, łuszczącymi się plamami i tarczkami, typowo zlokalizowanymi w obszarach ciała chronionych przed słońcem. Międzynarodowe Towarzystwo Chłoniaków Skórnych/Europejska Organizacja Badań i Leczenia Raka (ISCL/EORTC) zrewidowało system klasyfikacji TNMB (guz, węzły, przerzuty, krew) dla MF i zespołu Sezary’ego. Zgodnie z tym systemem, stadia IA, IB i IIA są uznawane za wczesne stadium MF.

Leczenie wczesnego stadium MF często opiera się na terapiach miejscowych, takich jak miejscowe kortykosteroidy, miejscowy beksaroten, miejscowy chlormetyny chlorowodorek, miejscowa karmustyna, napromienianie wiązką elektronów, wąskopasmowe UVB oraz PUVA. Wśród tych metod leczenia, miejscowe kortykosteroidy są często stosowanymi środkami w MF. Wykazują one działanie przeciwnowotworowe poprzez indukowanie apoptozy limfocytów oraz hamowanie adhezji limfocytów do śródbłonka i adhezji międzykomórkowej. Z kolei beksaroten jest selektywnym agonistą receptora retinoidowego X, który wywiera swoje działanie przeciwnowotworowe poprzez modulowanie proliferacji komórek, różnicowanie i apoptozę poprzez regulację ekspresji genów. Jednakże, istnieje ograniczona liczba badań porównujących skuteczność, działania niepożądane i profil bezpieczeństwa tych metod leczenia w MF, a wytyczne dotyczące leczenia nie zawierają jednoznacznych zaleceń dotyczących preferencji metod terapeutycznych.

Jak oceniono skuteczność terapii miejscowych w MF?

W omawianym badaniu autorzy postawili sobie za cel ocenę i porównanie skuteczności klinicznej, działań niepożądanych oraz przestrzegania zaleceń terapeutycznych dla miejscowego 1% żelu beksarotenu i miejscowej 0,05% maści z propionianem klobetazolu u pacjentów z wczesnym stadium MF. Badanie miało charakter retrospektywny i obejmowało analizę dokumentacji medycznej pacjentów z MF obserwowanych w klinice dermatoonkologicznej w okresie od września 2020 do września 2023 roku. Do badania włączono pacjentów z definitywnym rozpoznaniem MF na podstawie korelacji kliniczno-patologicznej, którzy byli poddani monoterapii. Grupa badana składała się z pacjentów z MF w stadium IA i IB, nie było przypadków MF folikulotropowego.

Kryteria wykluczenia obejmowały miejscową terapię MF w ciągu ostatniego miesiąca, leczenie systemowe w ciągu ostatnich 2 miesięcy oraz doustne retinoidy w ciągu ostatnich 4 miesięcy. Kobiety w wieku rozrodczym musiały mieć negatywny test ciążowy przed rozpoczęciem terapii, a zarówno mężczyźni, jak i kobiety byli informowani o konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji przez cały okres leczenia. Odpowiedź kliniczna była określana przy użyciu standardowych kryteriów onkologicznych: całkowita odpowiedź kliniczna (CCR – 100% ustąpienie, całkowita remisja skórna), częściowa odpowiedź (PR – ≥50% ale <100% poprawa), stabilna choroba (SD - <50% poprawa lub brak zmian) oraz progresywna choroba (PD - choroba jest gorsza niż na początku o ≥25%).

Łącznie do badania włączono 40 pacjentów z MF w stadium IA-IB. Spośród nich, 20 pacjentów (50%) było leczonych 1% żelem beksarotenu, a 20 pacjentów (50%) 0,05% maścią z propionianem klobetazolu. Nie stwierdzono istotnych różnic w wieku, proporcji płci i charakterystyce klinicznej między grupami pacjentów. W grupie beksarotenu 11 pacjentów (55%) osiągnęło całkowitą odpowiedź kliniczną (CCR), 5 pacjentów (25%) częściową odpowiedź (PR), a u 4 pacjentów (20%) stwierdzono stabilną chorobę (SD). W grupie propionanu klobetazolu 10 pacjentów (50%) osiągnęło CCR, 9 pacjentów (45%) PR, a u 1 pacjenta (5%) stwierdzono SD. W żadnej grupie nie zaobserwowano progresji choroby (PD). Nie było statystycznie istotnej różnicy między grupami beksarotenu i propionanu klobetazolu w zakresie osiągnięcia CCR, PR i SD.

Jakie są kluczowe wyniki leczenia MF?

Mediana czasu wymaganego do osiągnięcia CCR wynosiła 3 miesiące w grupie beksarotenu i 2 miesiące w grupie propionanu klobetazolu. Mediana czasu wymaganego do osiągnięcia PR wynosiła 3 miesiące w obu grupach. Nie było statystycznie istotnej różnicy między grupami w zakresie czasu potrzebnego do osiągnięcia CCR i PR. Wskaźnik nawrotów oceniano tylko u pacjentów, którzy osiągnęli CCR. Nawrót wystąpił u 6 (54,5%) z 11 pacjentów, którzy osiągnęli CCR w grupie beksarotenu i u 7 (70%) z 10 pacjentów, którzy osiągnęli CCR w grupie propionanu klobetazolu. Nie było statystycznie istotnej różnicy między grupami w zakresie nawrotów.

Co istotne, mediana czasu trwania remisji/mediana czasu do nawrotu wynosiła 10,5 miesiąca w grupie beksarotenu i 4 miesiące w grupie propionanu klobetazolu. Okres remisji był statystycznie istotnie dłuższy w grupie beksarotenu (p = 0,032). Objawy podrażnienia, takie jak pieczenie, kłucie, swędzenie, rumień i zmiany wypryskowe, obserwowano tylko w grupie beksarotenu. Jedenastu z 20 pacjentów (55%) w grupie beksarotenu doświadczyło objawów podrażnienia w trakcie leczenia (p = 0,001). Objawy podrażnienia były ograniczone do obszarów skóry, na które nakładano żel beksarotenu. Skórne działania niepożądane miejscowych kortykosteroidów, takie jak zanik, hipo-hiperpigmentacja i rozstępy, nie były obserwowane w grupie propionanu klobetazolu.

Nie stwierdzono różnicy między grupami w zakresie przestrzegania zaleceń terapeutycznych. W grupie beksarotenu 3 (15%) pacjentów przerwało leczenie z powodu podrażnienia, a 5 (25%) pacjentów z powodu niewystarczającej odpowiedzi, podczas gdy w grupie propionanu klobetazolu 9 (45%) pacjentów przerwało leczenie z powodu niewystarczającej odpowiedzi. Kiedy pacjentów z MF oceniano dalej według stadium T na podstawie obecności plam i plam/tarczek, nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w zakresie CCR, PR i SD między grupami T1a vs. T1b i T2a vs. T2b zarówno w grupie beksarotenu, jak i propionanu klobetazolu.

Jak skuteczne są terapie skórne w MF?

MF jest chorobą wymagającą długotrwałego leczenia i obserwacji po rozpoznaniu. Leki miejscowe i terapie skierowane na skórę są preferowane w leczeniu pierwszej linii wczesnego stadium MF z dwóch głównych powodów. Po pierwsze, skuteczne wyniki można osiągnąć dzięki terapiom skierowanym na skórę, minimalizując toksyczne działania uboczne. Ponadto, nie wykazano, aby agresywne leczenie poprawiało przeżywalność w MF. Jednak te opcje mogą nie zawsze być dostępne w zależności od wyposażenia szpitala i miejsca zamieszkania i/lub może być wymagane przejście na inne leczenie z powodu działań niepożądanych, nieodpowiedniej odpowiedzi klinicznej i opornej choroby.

W omawianym badaniu autorzy ocenili skuteczność kliniczną miejscowego beksarotenu i propionanu klobetazolu u 40 pacjentów z MF w stadium IA i IB. Nie stwierdzono różnicy w skuteczności klinicznej i wskaźniku nawrotów między grupami beksarotenu i propionanu klobetazolu. Okres remisji był istotnie dłuższy w grupie beksarotenu. Z drugiej strony, objawy podrażnienia z powodu miejscowego beksarotenu były znacznie częstsze niż w przypadku miejscowego propionanu klobetazolu. Według wiedzy autorów, jest to pierwsze badanie porównujące skuteczność i tolerancję miejscowego beksarotenu i propionanu klobetazolu w leczeniu MF.

Co mówi literatura o wynikach terapii MF?

W literaturze istnieje ograniczona liczba badań badających skuteczność miejscowego beksarotenu lub propionanu klobetazolu. W badaniu wstępnym oceniano bezpieczeństwo i skuteczność dwóch miejscowych żeli retinoidowych (kwas 9-cis retinowy vs. beksaroten) u 6 pacjentów z CTCL w stadium I. Spośród 18 zmian wskaźnikowych, całkowitą odpowiedź osiągnięto w 56%, a PR osiągnięto w 22% w grupie beksarotenu. W omawianym badaniu, wskaźniki CCR i PR w grupie beksarotenu były podobne do wyników tego badania wstępnego (odpowiednio CCR: 55%, PR: 25%). W przypadku propionanu klobetazolu, Zackheim i wsp. przeprowadzili badanie prospektywne w celu określenia skuteczności miejscowych kortykosteroidów w MF u 79 pacjentów (51 T1, 28 T2). Pacjenci aplikowali miejscowe kortykosteroidy klasy I do III dwa razy dziennie. Spośród 51 pacjentów w stadium T1, 63% osiągnęło całkowitą remisję, 31% osiągnęło PR, całkowity wskaźnik odpowiedzi (CCR + PR) wynosił 94%. Spośród 28 pacjentów w stadium T2, 25% osiągnęło całkowitą remisję, 57% osiągnęło PR, całkowity wskaźnik odpowiedzi (CCR + PR) wynosił 82%. W omawianym badaniu, pacjenci z MF T1, 2 mieli 50% CCR i 45% PR, a całkowity wskaźnik odpowiedzi wynosił 95%, co było zgodne z wynikami badania Zackheima i wsp.

W badaniach fazy I i II żelu beksarotenu wzięło udział 67 pacjentów z wczesnym stadium MF (41 IA, 20 IB, 5 IIA, 1 IIB). Spośród 67 pacjentów, 21% pacjentów osiągnęło CCR, a 42% pacjentów osiągnęło PR, podczas gdy 21% pacjentów miało SD, a 16% pacjentów miało PD według Physician’s Global Assessment (PGA). Mediana przewidywanego czasu do osiągnięcia CCR i PR wynosiła 20,1 tygodnia, a mediana przewidywanego czasu trwania odpowiedzi od rozpoczęcia terapii wynosiła 99 tygodni. Mediana trwałości odpowiedzi (od początku odpowiedzi do nawrotu) wynosiła 61,1 tygodnia. W omawianym badaniu 55% pacjentów osiągnęło CCR w grupie beksarotenu i było to wyższe w porównaniu z badaniem fazy I/II. Możliwe przyczyny tej różnicy można wymienić następująco: (i) W tym badaniu byli tylko pacjenci w stadium IA i IB. Autorzy nie włączyli pacjentów w stadium IIA i IIB. (ii) W badaniu fazy I/II 35,8% pacjentów było opornych lub nietolerujących wcześniejszych terapii. Jednak w badanej grupie nie było pacjentów opornych lub nietolerujących.

Podczas gdy mediana okresu remisji 14 pacjentów, którzy osiągnęli CCR w badaniu fazy I/II, wynosiła 8 tygodni, mediana czasu trwania remisji pacjentów, którzy osiągnęli CCR, wynosiła 10,5 miesiąca w tym badaniu. Podobnie, różnicę między okresami remisji można wyjaśnić faktem, że autorzy nie mają pacjentów w zaawansowanym stadium lub opornych. Dodatkowo, w badaniu fazy I/II, 52% z 42 pacjentów reagujących na leczenie kontynuowało leczenie 1% żelem beksarotenu, podczas gdy 31% używało 0,5% żelu, a 17% używało 0,1% żelu. Można sugerować, że ta różnica w stężeniach leku może również wpływać na wskaźniki i czas trwania remisji.

W badaniu fazy III 1% żelu beksarotenu wzięło udział 50 pacjentów z opornym lub przetrwałym wczesnym stadium CTCL (25 IA, 22 IB, 2 IIA, 1 IIB). Spośród 50 pacjentów, 2% pacjentów osiągnęło CCR, a 42% pacjentów osiągnęło PR, podczas gdy 36% pacjentów miało SD, a 16% pacjentów miało PD według PGA. Kiedy wyniki badania fazy III oceniano w porównaniu z obecnym badaniem, w badaniu fazy III wskaźnik CCR z beksarotenem był niższy, podczas gdy wskaźniki PR i SD były wyższe, a 16% pacjentów miało PD. Ale w przeciwieństwie do tego badania, w badaniu fazy III uwzględniono pacjentów opornych lub z przetrwałą chorobą, a także pacjentów w stadium IIA i IIB. W wyniku badania fazy III stwierdzono, że pacjenci w stadium IIA i IIB nie reagowali na leczenie. Obecność pacjentów opornych i w zaawansowanym stadium w badaniu fazy III mogła spowodować niższe wskaźniki CCR.

Jakie implikacje kliniczne wynikają z badań MF?

W omawianym badaniu były również inne istotne ustalenia. W grupie pacjentów osiągających CCR, mediana czasu do nawrotu wynosiła 10,5 miesiąca w grupie beksarotenu i 4 miesiące w grupie propionanu klobetazolu. Mediana czasu do nawrotu przy beksarotenie była znacznie dłuższa niż w grupie propionanu klobetazolu. Objawy podrażnienia obserwowano u 55% pacjentów w grupie beksarotenu, a 3 (15%) pacjentów przerwało leczenie z powodu podrażnienia. W badaniu fazy I/II, 4 (6%) pacjentów przerwało stosowanie żelu beksarotenu, 3 z nich z powodu skórnych działań niepożądanych, a 1 z powodu neuralgii nerwu trójdzielnego. W badaniu fazy III, spośród 50 pacjentów, 94% doświadczyło co najmniej 1 działania niepożądanego związanego z leczeniem, a 26% z nich doświadczyło umiarkowanie ciężkich i ciężkich działań niepożądanych. Ogólnie, najczęstszym działaniem niepożądanym było podrażnieniowe zapalenie skóry. W omawianym badaniu objawy podrażnienia były również najczęstszym działaniem niepożądanym związanym z beksarotenem, co było zgodne z wynikami badań fazowych.

Istnieje kilka ograniczeń omawianego badania. Głównym ograniczeniem był retrospektywny charakter. Ponadto, pacjenci w stadium IIA nie zostali włączeni do tego badania, mimo że są klasyfikowani w kategorii wczesnego stadium, ponieważ w podejściu klinicznym preferowano przede wszystkim fototerapię i leczenie systemowe w leczeniu tych pacjentów.

Podsumowując, zarówno miejscowy 1% żel beksarotenu, jak i miejscowa 0,05% maść z propionianem klobetazolu okazały się skutecznymi i dobrze tolerowanymi opcjami we wczesnym stadium MF. Chociaż objawy podrażnienia z powodu miejscowego beksarotenu były znacznie częstsze niż w przypadku miejscowego propionanu klobetazolu, nie wpłynęło to na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych. Biorąc pod uwagę łatwą dostępność, efektywność kosztową oraz ograniczone i możliwe do opanowania skórne działania niepożądane kortykosteroidów, można sugerować, że miejscowe kortykosteroidy będą wyprzedzać miejscowy beksaroten w algorytmie leczenia wczesnego stadium MF. Jednakże miejscowy beksaroten jest również skuteczną alternatywną opcją leczenia z dłuższym okresem remisji. Dalsze prospektywne randomizowane badania kontrolowane z większą liczbą pacjentów są potrzebne, aby w pełni ocenić skuteczność i profil bezpieczeństwa opcji leczenia skierowanego na skórę w MF.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie retrospektywne na 40 pacjentach z wczesnym stadium Mycosis fungoides (MF) porównywało skuteczność dwóch terapii miejscowych: 1% żelu beksarotenu i 0,05% maści z propionianem klobetazolu. Wyniki wykazały podobną skuteczność obu metod – w grupie beksarotenu 55% pacjentów osiągnęło całkowitą odpowiedź kliniczną (CCR), a w grupie propionanu klobetazolu 50%. Istotną różnicę zaobserwowano w czasie trwania remisji – 10,5 miesiąca dla beksarotenu wobec 4 miesięcy dla propionanu klobetazolu. Terapia beksarotenem wiązała się z częstszymi objawami podrażnienia (55% pacjentów), podczas gdy propionan klobetazolu charakteryzował się lepszą tolerancją. Badanie potwierdza, że obie metody są skuteczne w leczeniu wczesnego stadium MF, przy czym kortykosteroidy mogą być preferowane ze względu na lepszą dostępność i profil bezpieczeństwa, natomiast beksaroten stanowi wartościową alternatywę, szczególnie gdy zależy nam na dłuższym okresie remisji.

Bibliografia

Çerman Aslı Aksu, Cetinkaya Pinar Ozdemir, Kurt Birgül Özkesici, Kırker Artun and Altunay İlknur. Comparison of the efficacy of treatment with clobetasol propionate or bexarotene in early-stage mycosis fungoides^☆. Anais Brasileiros de Dermatologia 2025, 100(2), 237-242. DOI: https://doi.org/10.1016/j.abd.2024.04.011.