Modelowanie PBPK optymalizuje dawkowanie klobetazolu w AD

Jak optymalizować dawkowanie CP?

Klobetazol propionian (CP) jest silnym miejscowym kortykosteroidem stosowanym w leczeniu atopowego zapalenia skóry (AD) u dorosłych i dzieci. Obecne zalecenia dotyczące stosowania miejscowych kortykosteroidów opierają się na jednostkach opuszki palca (FTU), a maksymalna zalecana dawka kremu lub maści CP (0,05% w/w) wynosi 50 g tygodniowo, przy maksymalnym czasie leczenia 2-4 tygodnie. Stosowanie wysokich dawek przez dłuższy okres może powodować działania niepożądane, takie jak supresja osi podwzgórze-przysadka (HPA) i zespół Cushinga.

Wysokie stężenia systemowe kortykosteroidów mogą powodować supresję osi HPA, jednak ilość leku docierająca do krążenia systemowego po aplikacji miejscowej jest niewielka (<1%) w porównaniu z innymi drogami podania. Wysokie dawki kremu lub maści CP (>20 g dziennie) są wymagane, aby stężenia CP w osoczu były mierzalne. W badaniach obserwowano dużą zmienność stężeń systemowych CP po aplikacji miejscowej u osób ze zdrową skórą i u pacjentów z AD.

Charakterystyka farmakokinetyki CP w odpowiedniej populacji pacjentów dostarczyłaby więcej informacji na temat konsekwencji zmienności międzyosobniczej w dystrybucji leku. Jednak przeprowadzenie takich badań klinicznych nie jest wykonalne ani etyczne, dlatego potrzebne jest alternatywne podejście.

Jakie korzyści daje modelowanie PBPK w dermatologii?

Modelowanie fizjologicznie oparte na farmakokinetyce (PBPK) jest mechanistycznym podejściem do ilościowego przewidywania farmakokinetyki leków w różnych populacjach poprzez uwzględnienie systemu biologicznego i właściwości fizykochemicznych leku. Model mechanistycznej absorpcji dermalnej wielofazowej i wielowarstwowej (MPML MechDermA) w Symulatorze Simcyp ilościowo opisuje wchłanianie i przenikanie leku przez ludzką skórę, uwzględniając charakterystykę formulacji oraz zmienność populacyjną specyficzną dla miejsca ciała i płci. Uwzględniając różnice fizjologiczne we właściwościach bariery skórnej, model ten może być wykorzystany do ekstrapolacji na różne populacje pacjentów i określenia miejscowej i systemowej ekspozycji na lek. Co istotne, model MPML MechDermA uwzględnia również informacje o cechach formulacji, właściwościach fizykochemicznych i strukturalnych oraz zmianach dynamicznych, takich jak parowanie substancji lotnych.

Celem tego badania było opracowanie modelu PBPK dla CP w celu opisania ekspozycji miejscowej i systemowej u zdrowych dorosłych i pacjentów z AD. Dostępność modelu PBPK daje możliwość wykorzystania wszystkich dostępnych danych klinicznych do przewidywania ekspozycji miejscowej i systemowej CP w różnych scenariuszach klinicznych i stanach chorobowych w celu dostarczenia informacji do obecnych wytycznych dawkowania.

Jakie dane kliniczne i narzędzia wspierają model PBPK?

Badania kliniczne wykorzystane do opracowania i weryfikacji modelu PBPK opisującego profile stężenia CP w osoczu w czasie u zdrowej populacji dorosłych i pacjentów z AD obejmowały dane z różnych badań. Próbki krwi do oceny farmakokinetyki (PK) były pobierane po podaniu dożylnym (IV) i miejscowym aplikacji kremu Dermovate (0,05% w/w CP) oraz maści Dermovate. Większość badań wykorzystanych do opracowania i weryfikacji modelu PBPK skórnego obejmowała dane farmakokinetyczne po aplikacjach na całe ciało. Ponieważ dostępne były ograniczone informacje na temat miejsca aplikacji i nie było informacji o powierzchni aplikacji, poczyniono założenia na podstawie średniej powierzchni ciała (BSA) populacji, a powierzchnia każdego miejsca ciała została oszacowana przy użyciu reguły dziewiątek.

Symulator Simcyp oparty na populacji (Certara UK Ltd., Simcyp Division, Sheffield, UK; wersja 22) został użyty do opracowania modelu PBPK. Strategia tworzenia modelu PBPK dla klobetazolu była zgodna z najlepszymi praktykami i wykorzystywała podejście “learn and confirm”. Plik związku Simcyp dla CP został opracowany przy użyciu właściwości fizykochemicznych leku uzyskanych z literatury i z bazy danych DrugBank. Średnie wartości parametrów klirensu systemowego (CL_IV, 27,6 L/h) i klirensu nerkowego (CL_R, 2 L/h) z badania A (n = 6) po dawce dożylnej zostały użyte jako początkowe oszacowania dla modelu PBPK.

Zastosowano pełny model dystrybucji PBPK, który umożliwia symulację stężeń w różnych głównych narządach ciała. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (V_ss), która reprezentuje przewidywaną objętość we krwi i poszczególnych tkankach modelu PBPK, oraz współczynnik podziału tkanka-osocze (K_p) zostały przewidziane przy użyciu metody Rodgersa i Rolanda. Skalar K_p został zoptymalizowany, aby dopasować przewidywanie V_ss do obserwowanych wartości przy użyciu badania A (164 L).

Model absorpcji skórnej CP został zasymulowany przy użyciu modelu MPML MechDermA w Simcyp, który obejmuje osiem komponentów: (1) formulację; (2) warstwę rogową jako strukturę wielowarstwową i wielofazową (lipidy, białko i woda); (3) żywy naskórek; (4) skórę właściwą; (5) mieszki włosowe; (6) tkankę podskórną; (7) mięśnie (głęboka tkanka) i (8) lokalne unaczynienie (krążenie krwi).

Jak formulacje wpływają na absorpcję CP?

Charakterystyki fizykochemiczne i strukturalne formulacji kremu i maści CP zostały włączone do modelu PBPK. Miejscowe formulacje CP (krem i maść) zostały zasymulowane jako układy dwufazowe (olej w wodzie) ze średnią wielkością kropel fazy rozproszonej wynoszącą 10,5 μM. Skład kremu CP zawierał glikol propylenowy, wodę, różne środki emulgujące, modyfikatory pH, konserwanty i środki buforujące. Maść CP składa się z glikolu propylenowego, seskwioleinianu sorbitanu i białej miękkiej parafiny.

Metamorfoza formulacji z powodu parowania była uwzględniona dla formulacji kremu, ale nie dla maści. Krem CP zawiera 30% wody i obserwowano redukcję masy o 30% po 5 godzinach przechowywania kremu Dermovate w temperaturze pokojowej. Ponieważ maść CP nie zawierała lotnych składników, założono, że ta formulacja nie jest podatna na parowanie.

Parametry opisujące podział i dyfuzję przez warstwy skóry były początkowo wszystkie przewidywane przy użyciu wbudowanych modeli zależności ilościowej struktura-aktywność (QSAR), ale dało to słabe przewidywania CP w osoczu i warstwie rogowej. Przeprowadzono globalną analizę wrażliwości w celu określenia parametrów, które wpływają na miejscową i systemową stężenia CP. Stwierdzono, że następujące parametry wpływają na miejscową i systemową farmakokinetykę CP: współczynnik podziału dla fazy rozproszonej:ciągłej (Kp_dis:cont), przepuszczalność korneocytów (P_cell), współczynnik podziału lipidów warstwy rogowej do nośnika (Kp_SClip:v) i współczynnik dyfuzji leku przez warstwę rogową (D_SC,lip).

Parametry P_cell i Kp_dis:cont są definiowane przez użytkownika i nie ma równań dostępnych do przewidywania wartości parametrów. Parametr P_cell opisuje podział leku do korneocytów, co wpływa na stopień akumulacji leku w warstwie rogowej. Kp_dis:cont opisuje rozpuszczalność CP w różnych fazach i jest ważny dla definiowania warunków początkowych ilości leku w fazie rozproszonej/ciągłej. Ponieważ nie ma równań QSAR do przewidywania P_cell i Kp_dis:cont, parametry te zostały zoptymalizowane przy użyciu danych farmakokinetycznych w osoczu i warstwie rogowej. Kp_SClip:v został przewidziany przy użyciu równań QSAR opartych na rozpuszczalności CP w różnych fazach formulacji.

Aby poprawić przewidywania dla formulacji maści, D_SC,lip został zoptymalizowany do wyższej wartości, aby wskazać zwiększone przenikanie CP ze względu na bardziej nawilżoną skórę. Badanie D (część 2) zostało wykorzystane do optymalizacji D_SC,lip.

Czy zmiany fizjologiczne skóry wpływają na wchłanianie CP?

Wpływ okluzji, z użyciem kombinezonu polietylenowego (PE), został zbadany w badaniu D (część 1 i 2). Założono, że głównym efektem okluzji było zapobieganie parowaniu formulacji kremu i zwiększone przenikanie ze względu na bardziej nawilżoną skórę. Dlatego przewidywania CP w osoczu z okluzją i bez niej były oceniane przez usunięcie efektu parowania i ustawienie parametru D_SC,lip na tę samą wartość co dla formulacji maści.

Aby przewidzieć ekspozycję systemową na CP w populacji docelowej, potrzebny był model upośledzenia bariery skórnej. Aby opracować ten model, dokonano zmian w parametrach fizjologii skóry dla wirtualnej populacji zdrowych osób (Sim-Healthy Volunteer) na podstawie obserwowanych zmian w funkcji bariery skórnej, nawilżenia, pH i wielkości korneocytów u pacjentów z AD. Skóra zmieniona chorobowo definiowana jest jako skóra dotknięta AD z wyraźnym stanem zapalnym, podczas gdy skóra niezmieniona chorobowo definiowana jest jako klinicznie normalnie wyglądająca skóra u pacjentów z AD.

Do oceny funkcji bariery skórnej wykorzystano nieinwazyjne metody bioinżynieryjne, w tym pomiar przeznaskórkowej utraty wody (TEWL) i nawilżenia warstwy rogowej (korneometria). TEWL jest parametrem, który był szeroko stosowany do oceny funkcji bariery skórnej i stwierdzono, że jest związany z grubością skóry. Pomiary TEWL u dorosłych osób z AD okazały się wyższe zarówno dla skóry niezmienionej chorobowo, jak i zmienionej chorobowo. Ponieważ grubość skóry (warstwa rogowa, żywy naskórek, skóra właściwa) jest parametrem najbardziej wrażliwym na wchłanianie skórne CP, redukcja grubości skóry (%) w stosunku do osób z normalną skórą została obliczona na podstawie średnich wartości TEWL dla skóry zmienionej chorobowo i niezmienionej chorobowo. Ta sama metoda została użyta do obliczenia redukcji nawilżenia skóry i wzrostu pH w stosunku do osób z normalną skórą. U dorosłych z AD wielkość korneocytów okazała się również około 30% mniejsza w porównaniu do normalnej skóry.

Jakie są kliniczne implikacje wyników modelu PBPK?

Wyniki badania pokazały, że model PBPK dokładnie przewiduje zarówno miejscową, jak i systemową ekspozycję po podaniu dożylnym i miejscowym kremu i maści. Zarówno miejscowe (warstwa rogowa), jak i systemowe (osocze) stężenia zostały wykorzystane do weryfikacji modelu PBPK, co daje pewność w przewidywaniu stężeń CP w obu miejscach. Niedawno opracowano model PBPK wykorzystujący stężenia CP w skórze właściwej. Ten model PBPK CP został opracowany przy użyciu modelu Transdermal Compartmental Absorption and Transit (TCAT) w GastroPlus, gdzie warstwa rogowa i skóra właściwa zostały podzielone na 20 podwarstw. Wykorzystując dane farmakokinetyczne w skórze właściwej pacjentów z łuszczycą, stwierdzono, że stężenia CP w skórze właściwej pasują do obserwowanych danych w podwarstwach skóry właściwej 15-17. Ponieważ w obecnym badaniu zastosowano model jednowarstwowej skóry właściwej, nie było możliwe przewidzenie stężenia CP w danej podwarstwie skóry właściwej.

Okres półtrwania CP w osoczu był czterokrotnie dłuższy po zastosowaniu miejscowym (20,8 godz.) w porównaniu z dawką dożylną (5,2 godz.). Wskazuje to na obecność kinetyki flip-flop (zerowego rzędu), gdzie powolne i ciągłe wchłanianie CP przez skórę jest znacznie wolniejsze niż szybkość eliminacji. To odkrycie ma potencjalne implikacje kliniczne, ponieważ stosowanie CP dwa razy dziennie może nie być konieczne. Wcześniejsze badania zakładały, że CP miał wolną szybkość eliminacji, ponieważ poziomy kortyzolu pozostają obniżone 96 godzin po dawce. Poprzedni model PBPK CP nie zawierał danych farmakokinetycznych po podaniu systemowym, co oddzieliłoby efekty wchłaniania skórnego od dystrybucji i eliminacji leku. W przeciwieństwie do tego, dzięki danym po dawkowaniu dożylnym i aplikacji miejscowej, teraz wiemy, że klirens systemowy CP wynosi 27,6 L/h i że wolna eliminacja leku jest spowodowana ciągłym wchłanianiem CP przez skórę.

Czy powierzchnia aplikacji wpływa na bezpieczeństwo CP?

Opracowanie modelu upośledzenia bariery skórnej dało możliwość przewidzenia ekspozycji na CP w populacji docelowej. Stosowanie różnych formulacji (krem vs. maść) i okluzja miały minimalny wpływ na profile stężenia CP w osoczu w czasie. Jak oczekiwano, biodostępność CP różni się w przypadku skóry zmienionej chorobowo, niezmienionej chorobowo i normalnej. W przypadku skóry zmienionej chorobowo, ponieważ funkcja bariery skórnej jest upośledzona, więcej leku przenika przez skórę, co zwiększa stężenia systemowe CP. Z drugiej strony, stężenia CP w skórze są wyższe dla normalnej skóry w porównaniu ze skórą zmienioną chorobowo, ponieważ skóra działa jako bardziej skuteczna bariera. Warstwa rogowa u osób z normalną skórą może zatrzymać więcej leku, co prowadzi do niższych stężeń CP w osoczu.

Warto zauważyć, że przewidywania PBPK w populacji dorosłych z AD zostały ocenione przy użyciu trzech oddzielnych badań. Model niedoszacował stężeń systemowych dla dwóch pacjentów z 80% i 95% BSA dotkniętych przez AD. W oddzielnym badaniu, nadmierne przewidywanie stężeń systemowych wystąpiło dla jednego pacjenta (pacjent B). Jednak ta rozbieżność jest prawdopodobnie spowodowana problemami z przestrzeganiem przepisanej dawki, ponieważ stężenia CP były znacznie niższe w porównaniu do pacjenta A, mimo otrzymywania wyższych dawek CP.

Jakie wyzwania stoją przed modelowaniem CP?

Atrybuty formulacji CP nie były łatwo dostępne, a ten brak informacji wymagał pewnych założeń w procesie rozwoju modelu. W szczególności parametr Kp_disp:cont był oparty na rozpuszczalności leku w różnych fazach. Niepewność co do wartości tego parametru została również zgłoszona w opublikowanym modelu PBPK CP, który badał zakres wartości Kp_disp:cont (3,65-32 na podstawie K_disp,w 357-3162). Jednak ponieważ model PBPK wykorzystywał inny model absorpcji w innej platformie oprogramowania (Model Transdermal Compartmental Absorption & Transit (TCAT), GastroPlus), prawdopodobnie istnieją różnice w wartościach parametrów ze względu na różnice w parametryzacji modeli PBPK.

W literaturze dostępne są zestawy danych z testów przenikania in vitro (IVPT) dla CP. Jednak moduł IVPT w Simcyp, który umożliwia optymalizację parametrów poprzez dopasowanie parametrów modelu do profili receptora IVPT, nie był dostępny i jest to ograniczenie badania. Ponadto parametry skórne były optymalizowane tylko przy użyciu danych stężenia CP w warstwie rogowej i w osoczu.

Badania wykorzystane do opracowania i weryfikacji modelu PBPK miały ograniczoną wielkość próby (<10 osób), a stosowane były duże dawki (>20 g dziennie), które przekraczają zalecaną maksymalną dawkę CP. Dodatkowo badania wykorzystane do weryfikacji modelu określały tylko całkowitą dawkę kremu lub maści CP, a nie powierzchnię aplikacji lub miejsce aplikacji. Dlatego poczyniono założenia dotyczące powierzchni aplikacji, która została oszacowana przy użyciu reguły dziewiątek. Jednak ponieważ model został zweryfikowany przy użyciu różnych badań klinicznych u zdrowych osób i pacjentów z AD, daje to pewność w przewidywaniach farmakokinetycznych w tych grupach populacyjnych.

Czy długość aplikacji CP ma znaczenie?

Chociaż czas aplikacji CP był znany dla niektórych badań, dla badań, które go nie raportowały, założono, że wynosi 24 godziny. To znaczy, założono, że CP pozostawał w kontakcie ze skórą przez 24 godziny, chociaż bardziej prawdopodobny scenariusz kliniczny to taki, w którym formulacja jest narażona na pocieranie lub zmywanie w ciągu dnia.

Opracowanie upośledzenia skóry opierało się na dostępnych informacjach; jest to jednak uproszczenie różnych innych zmian fizjologicznych (np. zmieniony przepływ krwi w skórze), które występują przy AD. W przypadku dwóch pacjentów z ciężkim AD (80% i 95% BSA), niedoszacowanie może wynikać z nieuwzględnienia innych zmian fizjologicznych przy cięższej chorobie. Z drugiej strony, ponieważ duża część BSA jest dotknięta chorobą, możliwe jest również, że CP został zaaplikowany na wrażliwe miejsca ciała związane z wyższym wchłanianiem skórnym (np. twarz i szyja), co nie zostało uwzględnione w modelu.

Jak CP wpisuje się w aktualne wytyczne leczenia?

CP jest wysoce skutecznym leczeniem zaburzeń skóry, szczególnie dla zaburzeń skóry, które nie reagują na mniej silne kortykosteroidy miejscowe. Nasza praca uzupełnia obecne wytyczne oparte na maksymalnej zalecanej dawce tygodniowej i FTU, dostarczając wskazania dotyczące miejscowej i systemowej ekspozycji na CP przy zwiększającej się powierzchni aplikacji. Nasze badanie sugeruje, że CP nie powinien być stosowany na obszarze większym niż 30% BSA dziennie, ponieważ przekroczyłoby to maksymalną zalecaną dawkę (50 g/tydzień) przez 2-4 tygodnie. Chociaż obecne wyniki mogą skorzystać z dalszych potwierdzających dowodów ekspozycji na CP u pacjentów z AD otrzymujących terapeutyczne dawki CP, badanie to ilustruje znaczenie modelowania i symulacji dla charakterystyki farmakokinetyki leków miejscowych w dermatologii.

Podsumowanie

Klobetazol propionian to silny miejscowy kortykosteroid stosowany w leczeniu atopowego zapalenia skóry, którego bezpieczne dawkowanie stanowi wyzwanie kliniczne. Obecne zalecenia ograniczają maksymalną dawkę do 50 g tygodniowo przez 2-4 tygodnie, jednak brakuje precyzyjnych danych o ekspozycji miejscowej i systemowej w różnych scenariuszach klinicznych. Badanie przedstawia innowacyjne wykorzystanie modelowania fizjologicznie opartego na farmakokinetyce do optymalizacji terapii klobetazolem. Model MPML MechDermA w Symulatorze Simcyp uwzględnia właściwości fizykochemiczne leku, charakterystykę formulacji oraz zmienność populacyjną, co pozwala na przewidywanie wchłaniania i przenikania przez skórę w różnych stanach klinicznych. Kluczowym odkryciem jest stwierdzenie kinetyki flip-flop, gdzie okres półtrwania po aplikacji miejscowej jest czterokrotnie dłuższy niż po podaniu dożylnym, co sugeruje, że stosowanie dwa razy dziennie może być niepotrzebne. Model wykazał, że typ formulacji i okluzja mają minimalny wpływ na stężenia systemowe, natomiast stan bariery skórnej istotnie wpływa na biodostępność leku. U pacjentów ze skórą zmienioną chorobowo zwiększone przenikanie prowadzi do wyższych stężeń systemowych, podczas gdy normalna skóra zatrzymuje więcej leku w warstwie rogowej. Analiza wskazuje, że klobetazol nie powinien być stosowany na obszarze większym niż 30 procent powierzchni ciała dziennie, aby nie przekroczyć maksymalnej zalecanej dawki tygodniowej. Opracowanie modelu uwzględniającego upośledzenie bariery skórnej w atopowym zapaleniu skóry umożliwia przewidywanie ekspozycji w populacji docelowej, choć wymaga dalszych badań walidacyjnych. Badanie демонструje wartość modelowania PBPK jako narzędzia wspierającego racjonalne dawkowanie leków dermatologicznych, szczególnie w sytuacjach, gdzie przeprowadzenie badań klinicznych nie jest wykonalne lub etyczne.